Terselip di pegunungan dekat Sekolah Menengah elit Kunugigaoka terletak sebuah bangunan kecil terlantar yang menampung para penjahat dan putus sekolah dari Kelas 3-E. Dipandang rendah oleh rekan-rekan mereka, para siswa di kelas ini tampaknya memiliki sedikit harapan untuk memajukan karir akademis mereka. Begitulah, sampai pemerintah nasional menugaskan mereka untuk menghilangkan ancaman terbesar bagi planet mereka: guru baru mereka.
Setelah menghancurkan bulan, profesor mirip gurita—dijuluki “Koro-sensei”—kini mengancam akan menghancurkan Bumi pada bulan Maret tahun berikutnya. Mengingat misi mereka, para siswa telah menemukan bahwa membunuhnya lebih mudah diucapkan daripada dilakukan. Koro-sensei tidak hanya bisa bergerak dengan kecepatan hingga Mach 20, tapi dia juga bisa menahan hampir semua senjata di bumi. Ironisnya, dia juga terbukti menjadi salah satu guru terbaik yang pernah dimiliki Kelas 3-E. Melatih kelas untuk unggul dalam studi mereka sebagai siswa dan keterampilan sebagai pembunuh, Koro-sensei yakin bahwa kecerdikan dan kemauan gigih siswanya dapat mengembalikan mereka ke kampus utama.
Melalui coba-coba, Nagisa Shiota, serta siswa Kelas 3-E lainnya, harus mengetahui kelemahan Koro-sensei—dan dengan cepat.
