Yachiyo Inugami, seorang ekstrovert pecinta kucing, dan Suzu Nekoyama, seorang introvert yang mencintai anjing, tiba-tiba menjalin hubungan pada hari seperti hari lainnya. Pasangan itu menemukan diri mereka ditarik bersama melalui daya tarik yang tak dapat dijelaskan dari kepribadian mereka yang berlawanan. Saat mereka dengan cepat mulai memahami satu sama lain, tekad keras Inugami untuk mendapatkan bantuan Nekoyama hanya menimbulkan tanggapan yang hiruk pikuk. Segera setelah persatuan penting mereka, keduanya mulai menghabiskan lebih banyak waktu satu sama lain, semakin dekat.
Kejenakaan gabungan mereka menarik perhatian Mikine Nezu yang pemalu, teman sekelas Inugami, dan segera mereka bergabung dengan klub “biologi”. Di sana, mereka bertemu Ushikawa Ukiji, kakak kelas yang pasif seperti sapi. Nezu dan Nekoyama segera mulai membangun hubungan mereka dan permainan kucing dan tikus segera dimulai.
Liar, eksplosif, dan bersemangat, Inugami-san to Nekoyama-san menceritakan kisah komedi dua gadis SMA dan hubungan mereka yang kurang dari normal.
