Hantu, makhluk purba yang dikenal sebagai Mushi terus menyebabkan perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Mushishi yang bepergian, Ginko, terus mencoba memperbaiki situasi aneh dan meresahkan yang dia temui. Putaran waktu, bayangan hidup, dan telepati adalah beberapa efek nyata dari gangguan Mushi, tetapi gejala yang lebih halus yang membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk diperhatikan juga membangkitkan kekhawatiran Ginko saat dia berpindah dari desa ke desa.
Melalui keadaan, Ginko telah menjadi penengah, menentukan Mushi mana yang merupakan berkah dan mana yang merupakan kutukan. Tapi garis yang ingin dia gambar bersifat subyektif. Beberapa pasiennya lebih suka menggunakan kekuatan baru mereka sampai benar-benar dikonsumsi oleh mereka; yang lain mati-matian berusaha melepaskan diri dari penderitaan yang sebenarnya melindungi hidup mereka dari kehancuran. Mereka yang berpapasan dengan Mushi harus belajar menerima konsekuensi yang tampaknya mustahil atas tindakan mereka, dan menyembuhkan luka yang tidak mereka ketahui. Jika tidak, mereka berisiko bertemu dengan takdir di luar pemahaman mereka.
