Ceritanya dimulai ketika seorang siswa SMA bernama Kazuki Muto terbunuh suatu malam saat menyelamatkan seorang gadis misterius dari monster, dan terbangun di asrama sekolahnya, mengira itu hanya mimpi; namun, ia segera mengetahui bahwa mimpi itu sama sekali bukan mimpi ketika monster ular raksasa menyerangnya dan saudara perempuannya. Tokiko Tsumura, gadis yang diselamatkannya, menjelaskan bahwa monster itu adalah homunculus. Kazuki telah diserang dan dibunuh oleh monster itu saat ia menyelamatkannya; namun, gadis itu, yang merasa bertanggung jawab atas dirinya, menghidupkannya kembali dengan meletakkan medali Kakugane di dadanya, yang berfungsi sebagai jantung pengganti.
Kakugane, seperti yang dijelaskan Tokiko, adalah perangkat alkimia yang, saat diaktifkan, akan berubah bentuk berdasarkan pengguna Kakugane, membentuk Buso Renkin yang unik. Buso Renkin adalah satu-satunya hal yang dapat menghancurkan monster homunculus. Dengan menggunakan ini, Kazuki menciptakan Buso Renkin miliknya sendiri (“Jantung Cahaya Matahari,” tombak besar). Bersama Tokiko dan Buso Renkin miliknya (“Rok Valkyrie,” sabit eksekusi), Kazuki bergabung dalam pertarungan melawan homunculi dan tuan mereka.
