Makhluk misterius dan tak dikenal yang asing dengan hukum alam—hanya diketahui beberapa orang dan ditakuti oleh orang lain—”Mushi” ada di balik banyak fenomena aneh kehidupan.
Dahulu kala, Mushi dengan kekuatan mengerikan mengancam untuk memadamkan semua kehidupan. Klan Minai dari Mushishi lahir dari mereka yang menghentikan kekuatan jahat ini, anggota mereka terikat oleh tugas untuk melayani sebagai pengikut keluarga Karibusa, di mana Mushi tetap disegel. Mushishi Ginko diberikan permintaan pekerjaan dari Tanyuu Karibusa: mengawasi pekerjaan kepala klan Minai, Kumado Minai, dalam menyelidiki sebuah desa yang ditinggalkan di mana kayu mati dan bahkan rumah hidup kembali sebagai tanaman yang tumbuh subur.
Meskipun klan Minai anehnya kejam di antara Mushishi, yang lebih aneh lagi adalah karakter mereka yang tersebar luas, dengan sedikit penghargaan terhadap keindahan atau sentimen. Tanyuu percaya ada lebih banyak tren ini daripada yang terlihat. Ginko bertujuan untuk menjawab keingintahuannya saat dia mengikuti Kumado ke “Path of Thorns”, tempat Mushi mengalir dari sumber aneh mereka sendiri ke dunia orang hidup. Varietas Mushi yang langka dan mematikan mengintai di kedalaman ini, bersama dengan sifat rahasia tekad klan Minai untuk tugas kuno mereka.
