Karena kemampuannya yang tidak biasa untuk melihat makhluk aneh yang disebut youkai, Takashi Natsume tidak pernah cocok. Dipindahkan dari satu panti asuhan ke panti asuhan lainnya, dia ditinggalkan terisolasi dan kesepian. Seiring waktu, dia menerima bahwa tidak ada seorang pun yang akan mempercayainya dan menutup diri dari pengasuh dan teman sekelasnya saat ini.
Ketika Natsume secara tidak sengaja memecahkan penghalang tak berwujud, dia membebaskan Madara—roh perkasa dalam wujud kucing yang beruntung. Madara memperhatikan bahwa Natsume memiliki kemiripan yang luar biasa dengan mendiang neneknya Reiko Natsume, seorang gadis buangan yang dikenal di dunia youkai karena menciptakan Book of Friends. Sekarang menjadi milik Natsume, bersama dengan kekuatannya untuk memanggil nama tertulis dari youkai yang telah dikalahkan Reiko.
Karena tidak tertarik pada kekuatannya, Natsume memutuskan untuk menyimpan buku itu demi kenangan neneknya dan untuk melindunginya dari tipu muslihat youkai. Oleh karena itu, dia membuat kesepakatan dengan Madara: dia akan menyerahkan buku itu setelah waktunya habis, dan sebagai gantinya, Madara akan bertindak sebagai pengawal tidak resmi Natsume, yang dijuluki Nyanko-sensei. Dengan tujuan barunya untuk membebaskan orang-orang yang disegel Reiko, hubungan Natsume dengan youkai dan manusia perlahan mulai membaik.
