Kenzou Tenma, seorang ahli bedah saraf elit yang baru saja bertunangan dengan putri direktur rumah sakitnya, sedang dalam perjalanan untuk menaiki hierarki rumah sakit. Sampai suatu malam, peristiwa yang tampaknya kecil mengubah hidup Dr. Tenma selamanya. Saat bersiap untuk melakukan operasi pada seseorang, dia mendapat telepon dari direktur rumah sakit yang menyuruhnya untuk mengganti pasien dan sebagai gantinya melakukan operasi otak yang menyelamatkan jiwa pada seorang pemain terkenal. Rekan dokter, tunangan, dan direktur rumah sakit memuji prestasinya; namun karena peralihan tersebut, seorang pekerja imigran yang malang meninggal dunia, menyebabkan Dr. Tenma mengalami krisis hati nurani.
Jadi ketika situasi serupa muncul, Dr. Tenma berdiri tegak dan memilih untuk melakukan operasi pada anak muda Johan Liebert daripada walikota kota. Sayangnya, pilihan ini menyebabkan konsekuensi serius bagi Dr. Tenma—kehilangan status sosialnya sebagai salah satunya. Namun, dengan kematian misterius direktur dan dua dokter lainnya, posisi Dr. Tenma dipulihkan. Tanpa bukti untuk menghukumnya, dia dibebaskan dan meraih posisi direktur rumah sakit.
Sembilan tahun kemudian ketika Dr. Tenma menyelamatkan nyawa seorang penjahat, masa lalunya kembali menghantuinya — sekali lagi, dia berhadapan langsung dengan monster yang dia operasi. Dia sekarang harus memulai pencarian pengejaran untuk menebus malapetaka yang disebarkan oleh orang yang dia selamatkan.
