Pemalu, pendiam, dan bertubuh kecil, siswa SMA Deimon Sena Kobayakawa adalah target yang sempurna untuk pengganggu. Namun, sebagai hasil dari menjalankan tugas sepanjang hidupnya, Sena telah menjadi lincah dan mengembangkan keterampilan untuk menghindari kerumunan orang. Setelah Youichi Hiruma kapten tim sepak bola Deimon Devil Bats yang licik menyaksikan kaki cepat Sena bergerak, dia memaksa anak laki-laki pemalu itu untuk bergabung dengan pasukannya.
Karena Hiruma ingin menyembunyikan identitas Sena dari klub lain, Sena terpaksa bersembunyi di bawah helm berpelindung “Eyeshield 21”, seorang pelari misterius yang mengenakan nomor punggung 21. Eyeshield 21 yang legendaris konon dapat berlari dengan kecepatan cahaya dan telah mencapai prestasi luar biasa di Amerika Serikat selama berada di Notre Dame College.
Terbiasa menghindari masalahnya di masa lalu, spesialisasi Sena mungkin hanya membantunya menjadi senjata rahasia baru dari Deimon Devil Bats. Saat ia berinteraksi dengan rekan satu timnya, Sena secara bertahap mendapatkan lebih banyak kepercayaan diri dan menjalin ikatan berharga di sepanjang jalan.
