Takashi Natsume, ahli youkai pemalu dan master Buku Teman, melanjutkan perjalanannya menuju pemahaman dan penerimaan diri dengan bantuan teman-teman baru dan lama. Sekutu terpentingnya tetaplah pengawalnya yang rakus dan suka sake, roh serigala Madara yang arogan namun sangat protektif—atau Nyanko-sensei, begitulah Madara dipanggil saat menyamar sebagai kucing gemuk dan sederhana.
Natsume, saat terpisah sebentar dari Nyanko-sensei, disergap dan diculik oleh sekelompok youkai aneh bertopeng, mirip monyet, yang membawanya pergi ke hutan saat mereka mati-matian mencari Buku Teman. Menyadari bahwa “pelayannya” telah diambil tepat di depan hidungnya, Nyanko-sensei meminta bantuan teman-teman youkai Natsume dan melakukan operasi penyelamatan. Namun, hutan roh monyet menyimpan banyak musuh berbahaya, termasuk Klan Matoba, musuh lama Natsume.
Mulai dari tempat persembunyian Matoba yang tangguh hingga rumah masa kecil Natsume sendiri, Natsume Yuujinchou Shi adalah kembalinya dunia yang penuh bahaya dan persahabatan, di mana Natsume akhirnya akan menghadapi iblis dari masa lalunya sendiri.
